El 4 de Setiembre de 1837, un Decreto del Ministerio de Gobierno creaba una Comisión encomendada de organizar una Biblioteca y un Museo de Historia Natural.

La presidencia de aquella primera Comisión recayó inicialmente en Teodoro M. Vilardebó, pero a solicitud de la propia Comisión, el Gobierno designó Presidente a Dámaso A. Larrañaga, cuyas colecciones, junto a las de Vilardebó y otros entusiastas, marcaron el inicio del acervo de la Institución.

En ese mismo año de 1837, entre el 9 y el 14 de diciembre, el Museo realiza la primera expedición científica, integrada por Vilardebó, Berro y Arsène Isabelle, para extraer lo que se dio en llamar el "fósil del Pedernal". Se trataba de un gliptodonte que se había hallado a orillas del arroyo del Pedernal, en el Departamento de Canelones.

Como consecuencia de este hallazgo se publicó un interesante informe firmado por Vilardebó y Berro, en el diario El Universal de Montevideo, en 1838, donde se describían en detalle las circunstancias del hallazgo y los restos extraidos.

El fósil fue bautizado como Dasypus antiquus; el primer nombre científico aplicado a una especie de gliptodonte. A su vez, este artículo es el primero de ciencias puras publicado en el país y firmado por investigadores nacionales.

Al año siguiente de creada la Comisión, el Museo abre por primera vez sus puertas al público; era el 18 de Julio de 1838. En esta primera etapa, la sede del Museo estaba en la llamada Casa del Gobernador, donde hoy se encuentra la Plaza Zabala.